8月，生物医药圈的一条新闻引发广泛关注。

8月19日，美国制药企业默沙东公司和生物科技企业莫德纳公司宣布，双方基于信使核糖核酸技术联合研发的个体化肿瘤新生抗原疗法，在针对高危黑色素瘤切除术后预防复发的三期临床试验中达到预设目标，印证了“一人一方”的个体化癌症治疗路径的有效性。

在合肥，阿法纳生物科技有限公司（以下简称“阿法纳”）正同时走在信使核糖核酸技术探索的两条路上——信使核糖核酸抗癌疫苗与体内嵌合抗原受体T细胞疗法，且已有具体管线推进。

从“千人一方”到“一人一方”

要理解这款引发轰动的信使核糖核酸癌症疫苗，得先从原理说起。

传统癌症治疗大多是“千人一方”，同样的化疗药、同样的靶向药，用在不同患者身上。

但癌细胞极其狡猾，每个患者的肿瘤突变都不一样。这款信使核糖核酸癌症疫苗的思路是：找出患者肿瘤与正常细胞的差异，研究免疫系统如何识别这些肿瘤特有差异，确认哪些差异能被免疫系统识别并激活免疫应答。之后借助预测模型，筛选出应当靶向的靶点，最后制作成专属抗癌疫苗给患者。

它属于核酸药物，也就是直接把核酸分子（核糖核酸/脱氧核糖核酸）作为药物，利用人体自身细胞作为“生产工厂”，在体内合成目标蛋白，以此实现治疗或者免疫防护。

信使核糖核酸，顾名思义，充当着细胞内的“信使”，通俗说就相当于给人体细胞递送一份“基因密码”。疫苗通过肌肉注射进入人体免疫细胞后，翻译成特定的抗原蛋白，从而激活人体的细胞免疫和体液免疫。

与以往不同，这款疫苗完全根据患者个人的癌细胞特征量身打造。

黑色素瘤是皮肤癌中最致命的一种，侵袭性极强，即便切除了，也很容易复发和转移。而在这项1000多名高危黑色素瘤患者参与的研究中，临床医生将莫德纳定制的个体化信使核糖核酸疫苗与默沙东公司的抗癌药物PD-1抗体联合使用。结果显示，这种新型组合疗法成功延长了患者的“无复发生存期”，并有效阻止了癌细胞向其他器官扩散。早期临床数据显示，与单独使用抗癌药物相比，这种组合疗法能将黑色素瘤的复发风险大幅降低约50%。

不过，信使核糖核酸药物也有自己的技术挑战。核酸分子本身极不稳定，如何高效、安全地将信使核糖核酸递送到靶细胞，是行业最大的技术壁垒。

自研平台让信使核糖核酸“找对门”

作为技术平台型创新药企，阿法纳自主研发的TALENT®技术平台，能解决信使核糖核酸药物研发所面临的主要问题。

第一个难题：信使核糖核酸本身很脆弱，表达持续时间短，进入体内很容易被降解，翻译出蛋白的效率有限，普通信使核糖核酸给药后有效作用时间短，很难实现持久免疫应答。该平台通过序列、抗原、佐剂、制剂整套协同，提升其稳定性，把免疫应答强度提上去，还能建立长效免疫记忆。

第二个难题：送不到对的地方。信使核糖核酸需要“搭乘”脂质纳米颗粒这枚“运载火箭”，才能进入人体内。但通常绝大部分会跑到肝脏，难以作用于免疫器官，造成副作用，治疗效果也有限。“我们依托自主知识产权的纳米递送技术，能够定向把信使核糖核酸指令递送到免疫细胞，实现脾脏等高富集，脱靶控制在很低水平，不用大量给药就能起效。”阿法纳生物首席执行官兼总经理周智敏说。

在管线布局上，阿法纳实现了从通用型到个体化肿瘤疫苗的全面覆盖。通用型疫苗适用于抗原表达相对固定的瘤种，可实现“现货型”快速应用；个体化疫苗则针对突变高度异质性的患者，提供定制化解决方案。

通用型肿瘤疫苗如AFN0328注射液，是一款针对HPV病毒的信使核糖核酸治疗性疫苗，目标适应症为HPV16/18相关的宫颈高级别鳞状上皮内病变，即宫颈癌的癌前病变阶段。目前该项目已进入Ⅱb期临床，由北京大学人民医院牵头，全国30多家临床研究中心协同参与，预计2029年~2030年完成Ⅲ期临床并取得上市许可。

个体化疫苗方面，阿法纳的AFN18针对晚期结直肠癌，根据患者癌细胞特有的新生抗原来定制“量体裁衣”式的信使核糖核酸药物。这项工作涉及海量基因组、转录组数据的比对和预测，依托AI与量子计算协同赋能，完成新生抗原的预测和发现。周智敏介绍：“我们从患者肿瘤和癌旁组织的测序数据中筛选出30个左右的新生抗原为他定制药物，可以很精准地帮助到这位患者。”目前AFN18已在研究者发起的临床试验中取得积极进展，一位终末期结直肠癌患者已从中获益8个多月。

值得一提的是，AI在这条赛道上扮演的角色远不止于此。“从新生抗原发现、核糖核酸序列设计与优化，到阳离子脂质筛选，也就是脂质纳米颗粒递送载体效率的提升，都有大量的人工智能应用。”周智敏介绍。

把细胞改造搬进体内，成本有望降95%

传统细胞治疗，也就是体外嵌合抗原受体T细胞疗法，需要从患者体内提取T细胞，在体外进行修饰和扩增，再回输体内。整个流程周期长、制备工艺复杂、成本高昂，目前市面上的产品价格普遍在百万元左右。

而体内细胞工程，简单讲就是“直接在人体内完成细胞改造”。

阿法纳的AFN50管线，走的是这条路。该公司把表达嵌合抗原受体的指令设计成信使核糖核酸序列，再制备成药物，静脉输注人体后， 借助脂质纳米颗粒载体精准递送至免疫细胞，就像给免疫细胞装上“靶细胞导航+攻击开关”，让T细胞能精准识别并消灭特定病变的细胞。

这条路径最大的好处是，省去采血、体外培养、体外修饰、清淋回输等一整套复杂流程，既可以治疗自身免疫病，也能拓展到肿瘤领域，为细胞基因治疗的普惠化打下基础。

“相较于体外嵌合抗原受体T细胞疗法，我们有望把成本下降95%以上。体内细胞工程，可以理解为是一个现货型的药品，能大规模生产，不需要体外制备的等待时间，是一个非常有意义的探索方向。”周智敏说。

AFN50目前针对的是系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。项目已经完成验证队列全部入组和临床观察，并且在此基础上正式启动量效队列临床研究，量效队列首位受试者也已经顺利完成全部多次给药方案。

“我们相信信使核糖核酸技术驱动的抗癌疫苗时代到来了。”周智敏说。从传染病预防到对肿瘤和自免疾病的治疗，再到未来有望拓展至抗衰老与退行性疾病治疗，信使核糖核酸技术的想象空间正在被一步步打开。（文/王新月）